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有机药物的制备与质量控制
添加日期:2011年2月11日       浏览次数:481

有机药物的制备与质量控制

第一节 化学结构的剖析与切断
一、键合点的辨认:

药物化学结构的剖析是切断的关键所在。组成药物(靶分子)或中间体骨架的单元结构的活性形式称作合成基元(“合成子”Synthon)。其稳定形式称作合成基元等价物。寻求合成基元结合成键的所在位置,是研究前题。合成基元的结合点称为键合点(Bonding site);所成之键为结合键(Combination bond)。键合点有:
1、碳杂键或杂环中杂原子所在位置的碳原子及杂原子,如VB6的吡啶环上N与C相联的位置。
2、季碳原子与叔碳原子,以及少数仲碳原子,如VB6中C2、C3、C4均是。
3、对称分子中的键合原子;包括初步切断后的键合原子,如己烯雌酚和棉酚。
4、不饱和键,包括所在的碳原子或杂原子,如二苯基取代乙的乙烯键。
5、共轭体系中的碳或杂原子,如维生素A中之烯系。
6、a活性氢所在的碳原子,如烯醇离子与烯胺离子。
7、杂原子共轭体系中远端所在的邻近碳原子,如对甲基吡啶环上之甲基。
8、羰基化合物及其衍生物,如原甲酸三乙酯、二乙醇缩酮等。
9、炔羰化合物,如2,3-丁炔二羧酸二甲酯。
10、烯醇、烯酮、烯腈化合物,如丙烯腈(CH2=CH-CN)。
11、醚及环醚化合物与过氧化物,如环氧乙烷。
12、内酯及内酰胺类化合物,如乙内酰脲等。
13、硫醚及二硫醚化合物。
14、磺酸及其衍化物,如甲磺酸(CH3-SO3H)、甲基乙烯砜(CH3-SO2-CH=CH2)。
15、aw-二羰基或二官能基衍生物,1,2-;1,3-;…等衍生物。如普鲁卡因侧链之二乙氨基乙醇。
16、可能产生重排所在的原子,如Baeyer-Villeger氧化开裂反应。
17、脂肪族硝基化合物、烯硝基化合物及其衍生物,如硝基甲烷、a-硝基乙酰乙酸乙酯。
18、硅化合物,如氧化三甲基硅、乙炔三甲基硅等。
19、磷化合物,如Wittig试剂。
20、环丙烷及其衍生物,如乙烯基环丙烷。
21、由天然物、煤焦油及合成而得的基本杂环。
在药物分子中,常存在多种不同的键合点,必需认真区分,综合对待。
二、优良切断原则:
切断之健通常是键合点的所在键,或在其两侧之键(碳碳键或碳杂键),根据原料及中间体确定,也可根据反应机理确定。切断可形成若干合成路线,其中优化问题构成合成战术。合成基元的选择为合成战术的中心问题。
1、考核分子是否存在对称性或近似对称性,尽量利用两个或多个相等或相近的分子片段来合成。通常在对称性键合原子处切断。
2、借助于官能团相互变换(FGI)或C-X切断,将所有官能团转变为以氧为基础的官能团(如OH、CO、…等),使基本骨架得以显示。链状或环内碳杂键应为切断之处。
3、考核官能团l,n关系,掌握碳骨架切断。与原料、中间体、反应机理、反应活性、位置取向、立体结构等相互配合来判断,如1,1-;1,2-;1,3-diX型切断。
4、必要时,调整氧化级,以便利用已知反应和原料,更易掌握骨架的切断。
5、必要时,添加额外官能团或致活基,通过碳骨架接长或缩短法,改变官能团l,n关系,以便利用活性好、选择性优的已知反应或原料,掌握骨架切断。
6、产率低的一步反应所在处,及不稳定基团所在处应先切断。
7、环系中应先切断战略键(关键键)。战略键指在切断该键后,衍变而得的前体中,侧键数、手性中心数、桥环数、环的总数达到最小。
8、根据分子中的官能团,切断碳碳键时,最好先在分子中央切断,或在岐化点(仲或叔原子)切断;或将环与链切断,以便切断时有最大简化。
9、从立体化学中心处切断,常为有利。如从手性中心处切开,构成简易中间体和原料。
10、尽量切去更多的官能团,有可能时应尽量切去手性中心。
11、应利用强活性、产率最高的已知反应,使形成的分子片段相键合。
12、应尽可能选取易于达到活性控制、位置控制及立体控制的中间体及原料,易于制取而价廉。
形成顺式产物的热力学控制条件是:(1)低温反应;(2)极性的非质子溶剂;(3)Lewis碱;(4)无盐溶液;(5)无负离子稳定剂;(6)亲电之P原子。
生成反式产物的热力学控制条件是:(1)高温反应;(2)非质子溶剂;(3)内铵盐稳定剂;(4)转化时为质子溶剂;(5)负离子稳定剂;(6)负电性之P原子;(7)碱过量。
13、必要时,重复切断,以获得易于购置的起始原料。
上述方法仅以键合点的辨认为基础,推导而得的优良切断原则。对结构复杂的化合物均可应用,只是分子片段再经辨认与切断而已。这种方法可由人解析,也可由计算机判断;既可用后推合成法,也可用前推合成法进行。

第二节 骨架形成与基团选择
一、骨架形成:

构成目标分子(TM)的基本碳碳链或环,称作骨架。其结构信息包括分子大小、环的大小及数目、环与链的结合(构成)、分岐点的种类和数目,以及对称性和重复利用性等等。采用形成碳碳键的化学反应,以较小的合成基元构成适于目标分子的碳碳键称为骨架形成
形成骨架的主要化学反应是:
(一)亲电-亲核反应:1、a-及b-合成基元及极性转化:由负电性碳原子(给电子合成基元,d)与另一正电性碳原子(接受电子合成基元,a)结合成新的碳碳共价键的反应,称作亲电-亲核反应。由接受电子基团转变为给电子基团的反应,或相反的反应,称为“极性转化”(“umpolung”,dipole inversion)。本类反应中,极性转化有重大影响。
合成基元的称号系按反应所在碳原子与官能团的相对位置来标明。在C1反应的极性基团为d1,a1;在C2反应者为d2,a2;…。在C1上之杂原子为d0。无官能团的烃基合成基元称“烃化合成基化”(Alkylating synthon,AS)。
Alk-、Ary-、Alkenyl-及R-CC--CH2NO2为d1合成基元;硅、硫、磷及其它一些过渡金属的d轨道能稳定的碳原子上的负电离子,如Wittig试剂-:CH--P+R3,也为d1合成基元。
与不饱和取代基相连的C-H易于极化,显示活性,为d2合成基元(a-活性氢基元)。其活性为:CR=N+R2>COR>CN>COOR>CR=NR>Ph>CR=CR2。分子中存在两个不饱基,彼此相互增强活性。烯醇离子的存在随碱性条件不同,异构体也不同,碱性强时,生成氢原子较多的碳原子不饱和键。
d3合成基元应用较少。与乙烯基及硫化物相连接之C-H键;两个活性基处于1,4位时的a-C-H;处于1,3位置的酸性碳原子及非酸性碳原子(如C-C—COOR);a,b不饱和醇的硅醚;取代丙烷,均为d3合成基元。
烷基卤代物、烷基磺酸酯、硫酸烷基酯、磷酸烷基酯、氟磺酸烷酯、硫鎓反应鎓化合物、烷基四氯化铝等均生成R+合成基元。
R-+C(OH)-R'及R-C+=O为a1合成基元。其对等试剂如铜、硫缩铜、酰卤、酯、硫代酯、原酸酯、Lewis酸复合物等。
-/C+-/C=O及-/C-C(OH)<为a2合成基元。其对等试剂如a位具吸电子基的羰基及烃基衍生物、硝基烯烃、环氧乙烷等。
-/C+-CH2-/C=O、-/C+-/C=C<及-/C+-C<-C(SR)<PPh3均为a3合成基元。其对等试剂为a,b不饱和羰基衍化物,烯丙基卤化物或其磺酸酯,含硫(磷)取代的环丙烷等。
产生极性转化的方法有六类:(1)1,2n-氧化反应中,环氧化、烃基化、氧化、氨化、肟化、亚胺化、臭氧化、Bayer-Villiger重排等等均为常见反应。(2)杂原子互换时,a-活性氢上之碳为d,引入溴原子后即使该碳为a,能与氨反应,生成甘氨酸。修饰时,a-烯酯与二硫化物加成后氧化,进行1,3-重排而位移,生成g-羟基衍生物(a4/d0)。(3)同系化反应中,C=X对阴离子稳定化很重要,醇醛缩合中-CN-对羰基的攻击,形成阴离子,便于苯甲醛的反应(d1,a1反应),然后移去氰基。(4)羰基之d2或a3为烯键时,与重氮甲烷反应,形成环丙烷,开环后形成d3或a4的碳键。(5)乙炔类为双向的中间体,易受亲电或亲核试剂的攻击。末端乙炔类为强的CH-酸。(6)氧化还原反应中直接引入或移除电子,最为有利。通常采用金属催化剂较为方便。
2、化学反应的一般规则:任何d合成基元与a合成基元及其等价试剂在适当条件下键合,生成新碳碳键。但d0合成基元除外。烷基a+烷基d生成无官能团产物;烷基a+d1或烷基d+a1,生成1官能团产物;a1+d1生成1,2-官能团产物;a1+d2或a2+d1生成1,3-官能团产物;a1+d3,a2+d2,a3+d1生成1,4-官能团产物。目标分子为多官能团化合物,合成基元为相应的多官能团的基元。同一碳链分子中含有一a基元及另一d基元,易于进行分子内碳碳键的形成,产生单环化合物。起始原料为环状物,并有a及d合成基元存在,可进行碳碳键的形成,产生螺环、稠环或桥环的多环化合物。根据上述a及d基元和极性转化基元可以相互作用,生成常见主要离子反应,如格氏试剂、Wittig试剂、烯醇离子、炔和腈离子等d基元与相应的卤代物、砜衍生物、环氧化物(官能度f=1),醛和酮(f=2),羧酸衍生物(f=3),以及插烯系物等a基元相互作用所产生的反应。
(二)周环反应(Pericyclic Reaction):Diels-Alder环加成反应为[4+2]反应。丁二烯-1,3与乙烯加成产生环己烯的一类反应。本反应为光化学禁阻反应,加热却能进行,为对称性允许的热反应。此外,光化学环加成反应及碳烯(Carbene)反应均属于本类反应。进行本类反应时,应适当应用分子轨道对称性守恒规则。当反应物与产物分子轨道一致时,反应易于发生,不一致时,反应发生困难。
(三)重排反应(Rearrangement):常见的反应有:Cope重排、Claisen重排、重氮甲烷反应、Arndt-Eistert反应、WolfFavorski反应、Benzillic acid重排等。
(四)氧化-还原反应:适用于自由基偶合反应,对称性分子常用本法。
二、基团选择:常在骨架形成中获得,避免基团间的互换、引入或除去。但许多官能团不能直接引入,而需其它过渡功能基转化制取。官能团转换(FGI)常由下示方法形成:
1、特定碳原子氧化值的变化,如羰基的还原、醇的氧化等等。
2、杂原子的引入、除去或取代。如溴代或羟基化;由1,2-二醇类制备烯类;氮原子由氧原子交换。
3、单聚物的联接,或由新的C-X-C或C-X=C键的形成而环合,如酯化、酰胺化、Schiff碱或杂环的形成。
4、反应活性点的可逆性保护使位置选择性合成反应得以进行。
5、位置选择性可由取代基转化完成,或由作用物的立体效应完成,也可选用适宜的试剂。
6、官能团的还原和保护有很多高选择性试剂,因而在还原和缩合反应中易于进行官能团的选择。
7、将手性中心引非手性分子时,对映选择性合成通常采用手性氢化物来完成,如采用Wikinson类型催化剂(手性铑化合物)催化氢化取代较少之烯键生成手性化合物。
8、由双官能团的链状前体(包括由1,2-双官能试剂制得的烯类)与含有一个或多个杂原子的亲核或亲电试剂相互作用,完成杂环的合成。链状前体的选择可由所合成的杂环中最长碳链来断定。
官能团的基本转化:
分子中引入卤素,再转换为RF(与KF反应)、胺(伯及仲;与NH2及NH2R'反应)、羟基(与碱反应)、醚(与R'ONa反应)、腈(与KCN反应)及烃(氢化或还原)。脱卤化氢反应为烯;与酸之钠盐反应为酯。
羧酸可转化成羧酸衍生物,如酯、酰氯、酰胺及酐等,再转变为醇基、醛基及氨基等。
芳伯胺通过重氮盐转化为:-H、-X、-OH、-OR、-CN、-NR2、NHNH2、-NH-NH-、-N=N-、-NO2、-SR、-SCN、-SO3H等等。在芳环不能直接引入这些基团时,通过氨基转化,较为有利。
氯甲基化反应在芳环、甲醛与氯化氢作用下形成。此氯原子转化为-OH、-CN、-CHO、-NH2和-H等官能团。
氧化还原反应也产生官能团相互转化。如>CH2、>CH-OH、>C=O及>CH-X之间彼此均可相互转变,根据试剂等条件决定。
双键及叁键均可进行氧化,前者生醛、酮、连二醇、羟酮、酸和环氧化物;后者生成酮、连二酮及醚酮等官能团。
烯键、炔键、卤化物及酚基的还原视氢化条件、复氢化物及硼烷的情况,其活性刀相同。
基团的选择既应照顾到骨架的形成,又应为下一步转化奠定条件,充分考虑,始能完善。

第三节 结构选择性与活性控制
一、结构选择性:

(一)结构选择性的分类
:1、类型选择性:由取代、加成和消除等等反应而产生的不同反应类型,并不生成异构体。
2、结构选择性:某化合物的不同途径的反应中有相同类型反应,生成物为结构上异构体。可再分为:(1)位点选择性(Side SELECTivity)。分子中不同的独立官能团进行同类型化学反应,即为位点有选择性。(2)区域选择性(Regio SELECTivity)。活性基团周围不同位置的反性差异,为方位有择性。(3)两可选择性(Ambido Selectivity)。共轭体系中,相等活性的位点产生不同的反应性为两可选择性。
3、立体选择性(Stereo Selectivity):产物均为立体异体。可分为:对映立体选择性(Enantio SELECTivity)、非对映立体选择性(Diastereo SELECTivity)。
(二)立体专一性反应(Stereospecific reaction):机理要求一种特定立体化学结果的反应称为专一性反应。起始原料的每一立体异构体分别给出一个不同的立体异构产物(对映或非对映异构体)。SN2反应中被进攻手性中心碳原子由sp2转向sp3杂化,发生构型反转。邻基参与的SN2取代反应中,有三种情况:1、邻基不为反应的碳原子,被进攻手性中心为反应点时,反应产物仍保留原有构型。2、苏式两手性中心时,生成消旋化合物。3、赤式两手性中心,产物与原料有相同的构型。E2反应中一般产生双竖反位消除,特殊情况则顺位消除。
亲电加成反应中,溴代时,反位加成。卤化氢加成时一般为反位加成,双键与共轭体系联结时则顺位加成。过酸进行环氧化时,顺位加成。四氧化锇羟基化时,二羟基顺位加成;过氧化羟基化时,则反位加成。氢化时一般为顺位加成。周环反应中,Diels Alder反应加成时,顺式亲二烯体为顺位加成;反式亲二烯体则为反位加成。[2+2]光环加成与[2+2]烯酮环加成均为顺位加成。在重排反应中,迁移基R的构型保持。涉及手性中心的反应迁移终端处的构型反转。任何反应的构型保持。
(三)立体有择反应(StereoSELECTive reaction):两条可供选择的、化学上等同的途径,反应机理相近,能产生不同的立体异构体;在动力学控制条件下,选择最有利的反应途径;在热力学控制条件下生成最稳定的产物。称此类反应为立体有择反应(立体选择性反应)。生成立体异构体差异量较大时,立体选择性高,反之则低。上述的立体专一性必然是立体有择反应,但反过来说确不正确。
有势构象根据立体接近控制因素(Steric approach control facter)和产物生成控制因素(Product development control facter)来判断。前一因素为动力学控制因素,后一因素为热力学控制因素。对特丁基环己酮用LiAlH(Ot-Bu)2还原时,竖位羟基占优势,以Al(Oi-Pr)3还原时,产物稳定性占优势,生成双横位产物。1、在制取具有已知几何形状的双键反应中,Wittig试剂的种类不同生成不同异构体。炔烃还原时,喹啉毒化之钯催化剂进行氢化,生成顺式烯烃;用钠-氨还原则成反式烯烃。烯酮生成反应中,反式双键产物占优势。2、sp2转化为sp3手性的反应,也存在立体有择反应。Diels Alder反应及烯烃化合物为原料的1,2-官能团的合成反应中,其立体有择反应与立体专一性反就应的结果相同。碳烯插入反应时,视亲碳烯的类型不同,生成环氧化合物或环丙烷衍生物。
(四)方位有择性(Regio SELECTivity):任一反应在不同方向进行时,不能在产物中以一种占优势,称为方位有择反应(区域有择反应)。如芳环上方位有择以邻位为主,或以间位择向,可用指向因子等确定。加成反应中烯烃或炔烃服从Marcovnikov法则。Michael型加成,视取代基而异,NO2>COAr>CHO>COR>SO2Ar>-CN>COOR>SOAr>CONH2>CONHR。两个取代基时,活性强的取代基发挥主导作用。在烯酮加成中,弱碱性亲核试剂产生1,4-加成(热力学加成);强碱性亲核试剂产生1,2-加成(动力学加成)。
在消除反应中,E1历程反应服从Zaitsev法则,主要生成烷基最多的b-碳原子上消去氢原子的烯烃。E2历程中,季铵碱或锍盐等带正电荷的化合物,符合Hofmann法则,主要生成双键碳原子上含烃基最少的烯烃。离去基团为电中性的化合物符合Zaitsev法则。E1cB反应符合Hofmann法则。
二、活性控制:
在药物合成中必需使反应物的活性增强,添加必需引入的基团和适当反应条件,使反应易于进行。称此效应为致活效应。不同基团或相同基团而位置不同,必需进行活性控制或基团保护,达到所需反应,称为失活效应。反应中选择适当的反应点,达到合适的反应位置,也为活性控制的一个主要问题,称作位置控制效应
1、致活效应:分为内在因素(化学结构与反应活性)与外界条件(溶剂、催化剂、温度、反应试剂改变、反应压力)两方面的问题。
亲电取代反应中,反应物增加给电子基,使邻对位反应活化。亲电试剂正电性愈强,对反应有利。甲苯的间位硝化较难,在对位引入乙酰氨基、使其邻位致活而易硝化、经水解及重氮化-还原反应,即得间硝基甲苯。
亲核取代反应中,增加反应物碳原子的正电性或亲核试剂的负电性,使官能团致活。如氯苯中氯的活性低,邻位引入羧基后,苯环电子密度降低,氯的活性增加,与间氯苯胺反应后,脱去羧基即生成3-氯代二苯胺。如在反应中采用溴及间乙酰氨基氯苯,反应后,经水解即得3-氯代二苯胺。引入酸酯、腈基、乙酰基等基族形成a-活性氢,使其活化。在氯喹合成中,间氯苯胺、原甲酸三乙酯及丙二酸二乙酯反应,生成4-羟基-7-氯-喹啉甲酸乙酯;水解及脱羧后,即得7-氯-4-羟基喹啉。如用乙酸乙酯,反应活性降低明显。
在Michael加成中,改变或引入适当取代基不仅使活性增强,有时尚改变官能团位置。利用上述取代基的活性强度将官能团变换,即得增强活性的反应。在消除反应中采取强离去基的移除能力如羟基改变为溴原子,活性增强。连有-Ph、-CH=CH2、-NO2、-SO2-、-CN、>C=O等基与b碳原子连接或引入时,E2反应加速。增加共轭体系使稳定性增加,活性也加强。
2、失活效应:选择保护基的中心问题是:对被保护的基团与保护基和反应条件的反应活性。随分子中存在的官能团不同,试剂也有差异。
保护基的相对活性有助于选择适当的保护基,对某一反应具有稳定性。反应活性分为四个等级:(1)H级(高活性):表示在原试剂条件下,保护基易于脱除,再生为原官能团。(2)M级(两可):表示稳定性处于“两可”状态,取决于确切的反应参数,即取决于化学结构与反应条件。(3)L级(低活性):表示在反应条件下稳定。(4)R级(发生反应):表示在反应条件下发生反应。在四各种级中以H级较好,M级及R级次之。
脱除保护基的方法,可按生成基团的结构特点选择脱除反应。有三种方法受到重视:“辅助脱除法”、“电解脱除法”、“光解脱除法”。
3、空间掩蔽(立体位阻):使相应的空间位点失去活性。如苯氧异丁酸,由于二个甲基的空间掩蔽,使其邻位的氯代不易进行,仅在对位反应。
4、活性基移去a-活性基在移除致活基时,便失去活性或活性减弱。
5、选择性试剂的采用:在复氢化合物还原中,硼氢化钠只还原醛基及酮基,一般不还原羧基;但氢化锂铝还原醛及酮基外,也还原羧基,却不还原双键。选择性氧化及选择性氢化也有不同基族的反应情况,宜于活性选择。
三、位置控制:
(1)利用方位选择性决定取代基引入的位置,为一种位置控制方法。(2)选择空间条件的差异,电荷分布上的差别或特殊并列基团,使保护基得到合理运用,而使反应位点得到突出,易于反应。如甘油缩酮后,另一羟基易于氧化为羧基;谷氨酸质子化后,使氨基及羧基均质子化,正电荷互相排斥,最大限度地分开,使羧基正离子易于酯化。(3)活化基及异向基的运用也使位置得到控制,在致活效应中已有阐述。(4)占据基的应用也为常用方法,磺酸基、硝基、氨基、酰氨基的应用即在于此。(5)空间位阻也产生位置控制。(6)选择性试剂的采用也产生不同的位置反应点。(7)桥联因素使反应位置受到控制。杂原子及金属原子可作为桥联因素。

第四节 合成基元组合及典型药物的合成路线
一、合成基元组合与合成路线:

合成路线的形成系合成基元组合而得。药物结构的剖析与合成基元的选择,可以获得合理的合成基元,经骨架选样与基团转化,注意结构选择性与活性控制,可获得不同的合成路线。避免线性组合,采用交叉组合,尽可能减少保护基的引入与消除,并按总收率的高低、原材料的价格、反应条件的难易、三废处理情况决定合成路线的选择。为此,合成基元组合与基团转化为研究合成路线的中心问题。
1、战略键的引入:环系中引入战略键时,在合成路线中应尽可能推迟。采用可信的化学反应来进行这一关键步骤的合成,如运用Diels Alder加成,Rbinson环化,Birch还原等等;止血环酸中环己酸的合成由2-氯丁二烯与丙烯酸甲酯环合而得,经氰化及氢化后,获得顺式止血环酸酯,水解后转化为止血环酸(反式产物工)。
在战略键形成时,出现不同并键盘反应步骤应尽可能选择与所需的产物有关的反应,克服产生影响的干扰基团。
2、不稳定基团应在最后引入:合成路线中对酸或碱十分敏感的官能团,应在最后步骤或尽可能晚的步骤中引入,如过氧键通常在基团引入后增加,除该键立即被转化外。我国氯霉素合成中,二氯乙酰基在最后一步引入。如事先酰化则为异丙氧铝还原,收率明显降低。
3、组合应有利于立体控制:尽量利用立体专一反应、立体有择反应及不对称合成,避免拆分。环己烯酮与二甲胺反应,生成二甲氨基环己酮;与苯基锂反应,经动力学控制,进行竖位加成,即得3a-苯基-3b-羟基二甲氨基环己烷。
4、缩短基团转化,随骨架形成:官能团最好随骨架引入,尽量缩短转化步骤。尽可能地在产物中创造出更多的官能度,选择在产物中创造更多官能团的反应,这些反应最好采用双或多官能度。氯霉素合成中对硝基苯乙酮的生成为a-活性氢的形成,为溴代和与甲醛反应创造了条件,羰基为羟基的出现提供了官能团。
5、位置控制除利用区域有择性外,以空间位阻为好。基元组合时应造成这种条件,避免引入过多反应。氯霉素合成中羰基还原为Threo型,异丙氧铝为这一反应创造了条件。属于空间位阻类型。
6、羰基及羧基的利用:尽可能利用羰基及羧基和可转化为这两种基团的取代基,以引进侧链或支链,使反应点活性增强,利于骨架形成与基团转化。
7、插入键的形成:考查所有官能团,以决定是否能用已知反应来形成一个插入键,通常采用重排反应引进碳链。酰氯与重氮甲烷反应,产生重排,生成-CH2-的插入键。
8、基团的定位:考查基团间相互关系,轮流切断,导出能实现正确定位的基团。此基团应先引入,或在基元中预先存在。环己酮与氯化钾在酸性条件下加成,制得b-羟基-a-环己基甲胺。说明酮基与氢氰酸反应能导出相应构型。从定位要求,应选择适当基团。如存在FGI,引入另一取代基时,应在FGI发生前后进行,视定位基的先后要求决定,制备对三氟甲基氯苯时,应在甲基氯苯化后,制成对三氯甲基氯苯,再行氟代。如先作成三氟甲苯后再氯代,得不到所需产物。
9、致钝基团(如芳环中最具吸电子的基团)常在最晚阶段或最后引入;除立即加以转化外。如合成麝香中二个硝基的引入,应在最后反应步骤,甲氧化及特丁基化应在前进行。
10、生成或引入氨基(或取代氨基)的步骤常在较早阶段,以便能进一步转化为其它基团。引入氨基作为占据基时,更应在较早阶段。
二、典型药物的合成路线:
1、维生素B6(吡多辛)的合成路线:(略)。2、萘普生的合成路线:(1)2-甲氧基6-乙酰萘法;(2)2-甲氧基-6-丙酰萘法;(3)直接羧烷法。

第五节 药物的质量控制
一、化学药物的杂质来源与纯度标准:

二、药物的质量控制:
为保证药物质量,严格控制合成路线与生产条件甚为重要。如对氨基酚由对硝基氯苯经水解及铁酸还原法制成,则很难生成3,6-二羟基吩噻嗪;如经亚硝基酚由硫化钠还原制得,则产生该杂质甚易。
药物为光学活性体,其消旋物和手性对映体都是杂质,影响药效。如萘普生为右旋品,比旋度为+63.0°至+68.5°。又如氯霉素为左旋品,在乙酸乙酯中呈左旋性,比旋度为-25.5°。为此必需对消旋物进行拆分,始保证药效。
有时,不同晶型的药物,具有不同的物理性状、稳定性、溶解度和吸收度及生物利用度,应对结晶条件加以研究,以获得有效药物。
精制处理也为去除杂质,提高纯度的一种过程,通过物理方法和化学处理法达到。根据合成路线与工艺条件的性质和杂质与药物的理化特征,采用最合理的精制方法,符合药品标准要求。
为保证药物贮藏中质量,常需添加稳定剂或缓冲剂或防腐剂,除去空气中的氧或二氧化碳等。

 
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