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有机药物的化学结构修饰
添加日期:2011年2月11日       浏览次数:1201

有机药物的化学结构修饰

为提高药物的治疗效果,降低毒副作用,适应制剂要求,方便应用,可将药物化学结构进行修饰。修饰方法根据药物结构而定,近年来发展很快。
保持药物的基本结构,仅在某些功能基上作一定的化学结构改变,称为化学结构修饰。药物经化学修饰得到的化合物,在人体内又转化为原来的药物而发挥药效时,称原来的药物为母体药物(Parent Drug),修饰后的化合物为药物前体(Prodrug),亦称前体药物,简称前药

第一节 有机药物化学结构修饰的目的
药物化学结构修饰的目的在于:改善药物的转运与代谢过程,提高生物利用度;改善药物理化性质和不良嗅味;有利于药物与受体或酶的相互作用,引起相应的生物化学和生物物理的转变。
化学结构修饰的中心问题是:选择恰当的结构改变,使在生理条件下,能释放母体药物,并根据机体组织有酶、受体、pH等条件的差异,使母体药物释放有差异,而达到上述目的。大多数前药在体内主要经酶水解而释放母体药物。
一、使药物在特定部位作用:
一般情况下,药物的作用强度与其血浓度成正变关系。为提高药物的作用强度,就必须提高其血药浓度。将药物的结构进行修饰,成为无生物活性的前药,当药物前体运转到作用部位时,转化为母体药物,发挥其药效。这样,提高药物前体的血浓度,仅提高作用部位的母体药物浓度,使效力增加,而不显示副作用或较低。如癌细胞组织的特点是碱性磷酸酯酶、酰胺酶含量或活性高,pH值低。利用这些特点,设计了抗癌药的酯类和酰胺类前药。又如己烯雌酚二磷酸酯是治疗前列腺癌的效药物,服用后,到达癌细胞组织时,受酶分解为己烯雌酚,使癌细胞组织中的浓度高于正常细胞组织,有利于治疗,较少影响正常细胞。
二、提高药物的稳定性:
有的药物还原性较强,贮存过程中不稳定,易氧化分解失效。维生素C具烯二醇结构,还原性强,在存放过程中,极易受空气氧化失效。经修饰为苯甲酸维生素C酯,活性与维生素C相等,稳定性提高,其水溶液也相当稳定。
一些药物不经口服途径给药,疗效显著,但口服给药时,则效果不好。原因之一是这些药物对胃酸不稳定,被其分解失效。如羧苄青霉素口服效果差,其茚满酯则对胃酸稳定,可供口服,吸收性也改善。
三、改善药物的溶解性:
多种酸性或碱性有机药物或其盐类在水中溶度较低,溶解速度也较慢。将其制成适当的水溶性盐类,不仅溶度增大,溶解速度也相应提高,更能适应制剂要求。如苯妥英是一种弱酸性癫痫治疗药,一般是口服给药。癫痫发作时,需注射给药,但苯妥英水溶性低,其钠盐虽易溶于水,又碱性太强,易水解析出苯妥英使溶液混浊,而不适用于注射。将其分子引入N-磷酰氧甲基,作成磷酸3-羟基甲苯妥英酯(Phosphoric Acid 3-hydroxymenthyl phenytoin Ester,VI),其二钠盐的水溶性比苯妥英高4500倍,能满足注射要求。苯妥英开环形成的羧酸的氨基乙酸酯盐—苯妥英原(Prophenytoin,VII),水溶度大,在体内分解为脲基二苯乙酸,并自然环合成苯妥英而发挥作用。
四、改善药物的吸收性:
药物的吸收与脂水分配系数有关。如林可霉素的脂溶性差,脂水分配系数小,吸收不好。2-O-丁酰基林可霉素的脂水分配系数增大,吸收也改善,而且在体内的酶催化水解快,能达到药物修饰的效果。
五、延长药物作用时间:
药物的转运和代谢快,作用时间较短。为了维持有效血浓度,必须反复给药,给治疗带来诸多不便。如修饰结构,可使作用时间延长。如红霉素碱作用时间短,6小时给药一次,修饰为乳糖酸红霉素盐,则作用时间延长,8~12小时给药一次。作用时间短的药物,制成大分子盐,一般可使作用时间延长,而且对淋巴系统有高的亲和力,浓度高,对治疗有利。链霉素、新霉素、紫霉素的聚丙烯酸盐、磺化或磷酸化多聚糖醛酸盐等均有此效果。
六、降低药物的毒副作用
如菸酸为抗糙皮病的维生素,缺点是忍受时性差,并有刺激性,易引起血管扩张、面部潮红和皮肤发痒。羧基经化学修饰后形成菸酰胺,疗效不变,副作用降低。修饰后形成菸羟肟酸,效果相同。
毒副作用有的某些酸、碱性药物,修饰成适当的盐,毒副作用可以减轻。特别是将碱性药物作成氨基酸盐或酸类维生素盐;将酸性药物作成胆碱盐。维生素C氯喹盐的毒性比磷酸氯喹低;硫酸双氢链霉素对第八对颅神经及肾脏有毒害,但抗坏血酸、泛酸和氨基酸双氢链霉素的急性毒性显著降低,并且溶解度增大,其中以抗坏血酸双氢链霉素的LD50最大,毒性最小。胆茶碱对胃肠道的刺激性比氨茶碱轻。
七、消除药物的不良臭味:
不少抗生素类药物有很强的苦味,用制剂学的矫味方法很难奏效。氯霉素、红霉素均有苦味,经成酯修饰为氯霉素棕榈酸酯、红霉素丙酸酯则不再有苦味。抗疟药奎宁也有苦味,成酯修饰为碳酸乙酯奎宁,则苦味消除。
八、发挥药物的配伍作用:
组织胺H1受体拮抗剂有使人困倦的副作用,与具兴奋作用的黄嘌呤类药物作成盐类供用,H1受体拮抗剂的副作用可被黄嘌呤类药物的中枢兴奋作用对抗,发挥了药物的配伍作用,苯海拉明与8-氯茶碱形成的茶苯拉明即为一例。

第二节 成盐修饰
具有酸、碱性的药物,常需作成适当的盐类供用。同一种酸、碱性药物的不同盐类的特性难以预测,主要靠实践考察。选择的原则首先是生物有效性,兼顾原料来源、价格、结晶难易和收率,以及稳定性、吸潮性和流动性。盐类的稳定性(水解性),一般取决于酸、碱性药物和碱、酸试剂的解离常数,解离常数大的酸、碱形成的盐类的稳定性高。
一、盐类药物类型:
1、具羧基药物的盐类:
具羧基的药物酸性较强,常作成钾、钠或钙盐供用,也作成有机碱盐供临床。
2、具酰亚胺基及酰脲基药物的盐类:具酰亚胺基及酰脲基药物的酸性较具羧基的药物低,一般作成钠盐供用。
3、具磺酸基、磺酰胺基或磺酰亚胺基药物的盐类:具磺酸基药物的酸性比具羧基的强,一般作成碱金属盐供用;具磺酰胺基的药物作成其钠盐,水溶性增大,供配制液体制剂用;具磺酰亚胺基药物的酸性比具磺酰胺基的强,也作成其钠盐供用,如眼科用药磺胺醋酰钠和甜味剂糖精钠,成钠盐后,水溶性增大。
4、具酚羟基及烯醇基药物的盐类:酸性较弱,其碱金属盐类水溶液碱性过强,一般不宜制成盐类供药用。只在个别具羟基而结构又较为特殊的药,才可作成钠盐供用,如造影剂碘酞钠。
烯醇的酸性也较弱,其碱金属盐的碱性强,具有连烯二醇基团的药物的酸性较强,可作成钠盐供用,如维生素C与碳酸氢钠反应生成的维生素C钠。而且维生素C与碱性药物生成的盐,毒副作用一般比碱性药物的其它盐弱。维生素C夹竹桃霉素盐肌肉注射给药的刺激性比磷酸盐轻。
酸性药物成盐的类型,按药物本身的结构分类,成盐修饰类型如上所述。按其盐类的阳离子分为两大类:(1)无机阳离子,包括钠、钾、锂、钙、锌、镁、铋、铝等,占盐类的90%左右。其中钾、钠、钙盐约占80%。(2)有机阳离子,包括甲氨基葡萄糖、二乙醇胺、乙二胺、胆碱、普鲁卡因、氯普卡因、二苄乙二胺、三(羟甲基)氨基甲烷和N-苄基苯乙胺等与质子结合形成的阳离子。
5、碱性药物的盐类:具脂肪氨基药物的碱性较强,常需作成盐类供药用,如硫酸庆大霉素、硫酸卡那霉素、盐酸土霉素和盐酸金刚烷胺。具芳香氨基药物的碱性较弱,可与双羟萘酸形成不溶性盐,能降低毒性,延长作用时间。
具氮杂环的药物碱性较强,需制成盐类,如磷酸哌嗪、盐酸哌替啶和硫酸奎宁。噻啶和酚嘧啶,与双羟萘酸形成不溶性盐,以适应特殊的要求。芳杂环胺的碱性较弱,仅与强酸成盐应用,如盐酸硫胺。含氮芳杂环药物也多与强酸成盐,如硝酸毛果芸香碱和盐酸左旋咪唑等。
含肼基或胍基的碱性药物如双肼肽嗪和链霉素,作成硫酸盐。具季铵碱基药物碱性很强,稳定性差,均需作成盐类,如盐酸小蘗碱和盐酸硫胺。
碱性药物盐类品种多。按其盐类的阴离子也分为两大类,即无机阴离子类和有机阴离子类。前类最多。由于来源与生理的原因,盐酸盐最多,氢卤酸盐占一半以上,硫酸盐也不少。有机阴离子为有机酸阴离子,常见的有枸橼酸、酒石酸、苯磺酸、泛酸、抗坏血酸等的阴离子。
二、选择成盐试剂的原则:
1、生成之盐应有较好的药理作用
:试剂本身不干扰机体正常代谢、生理过程或无毒性,最好有解毒作用,盐的阴或阳离子为机体成分或经过代谢转化为机体成分。
2、生成之盐应有适当的pH值:给药途径与盐类药物溶液的pH值有密切关系。溶液与血液的pH值相差过大,静脉给药时有刺激性,甚至引起静脉炎;肌肉注射,也会有刺激。盐溶液的pH值应尽可能为中性或近中性。口服溶液pH范围可大些。pKa和pKb大于10的弱酸和弱碱性药物,不宜作成盐供注射用。
3、生成之盐应有良好的溶解性:低晶格能的药物,一般溶点低,水溶性良好。有机胺类药物与有机酸形成的盐,水溶性大;有些盐酸盐水溶性低;多羟基酸盐的水溶性大,可作成浓溶液。欲延效时,则应选择适当试剂以形成溶度较小的盐类。
4、生成之盐应有高的稳定性:稳定性与吸潮性有关,因此要求盐类的吸潮性低,药物处于固态时,稳定性高,吸潮后,表面形成溶液,易发生水解、氧化及聚合等反应,致使变质。
5、成盐试剂应来源广、价格低:盐类易结晶,收率高。在药理效力和理化特性基础上,再从生产角度考虑也很重要。盐酸盐、硫酸盐、枸橼酸盐、钠盐、钾盐等应用得多即如此。
三、典型药物的成盐修饰
1、对氨基水杨酸:水溶性低(1:600),酸性较强(pKa=3.25),服用时常引起刺激和恶心等副作用。修饰成钠、钾或钙盐,则无酸性,减轻了胃肠道副作用,而疗效保持。三种盐各有特点,钠盐较常用。
2、四环素:水溶性小(1:2500),不能配制注射液。盐酸或磷酸盐的水溶性增大,盐酸盐稳定性较高。

第三节 成酯和成酰胺修饰
酯类药物前体在体内转化为有生物活性的醇或酸而发挥作用。
一、具羧基药物的成酯修饰:
1、醇酯:常见的为甲醇和乙醇酯。如氟灭酸(Flufenamic Acid)对皮肤有刺激性,丁酯化修饰成为氟灭酸丁酯,刺激性消失。布洛芬(Ibuprofen)对胃肠道有刺激性,吡啶甲酯化形成布洛芬吡啶甲酯,对胃肠道刺激性改善。
2、酚酯:布洛芬对胃肠道有刺激性,其愈创木酚酯则无刺激性。
二、具羧基药物的成酰胺修饰:
应用不如成酯修饰广,常用的胺化剂有氨、二甲胺及苯胺等。如丙戊酸钠(Sodium Valproate)为抗癫痫药,对胃肠道有刺激性,吸收快,血浓度波动大。将其羧基修饰为酰胺基,形成丙戊酰胺(ValproMIDe),毒性减小,吸收较慢,血浓度波动范围小。
三、具羟基药物的成酯修饰:
1、无机酸酯
:磷酸和硫酸为多元酸,与醇、酚酯化成单酯后,仍保持其亲水性。氯酚多帕(Fenodopam)的作用时间短,将其羟基酯化,形成氯多酚多帕4',8-双硫酸氢酯(Fenoldopam 4',8-bis(hydrosulfate)),作用时间延长。具羟基的药物也修饰为碳酸酯以克服其缺点,如碳酸三氯乙醇4-乙酰胺基苯酯和碳酸水杨酸己酯,前者不同程度地克服了母体药物的某些缺点,后者比水杨酸的刺激性低,毒性小,吸收快。
2、脂肪酸酯:从甲酸到十八酸都有应用,以乙酸最为普遍。除直链脂肪酸外,也有支链脂肪酸、取代脂肪酸。如维生素A稳定性不好,酯化形成二甲基棕榈酸维生素A酯,稳定性提高。苯丙酸19-去甲基睾丸素和环戊烷基丙酸睾丸素的作用时间分别较其母体长。
3、二羧酸单酯:为丁二酸、邻苯二甲酸、马来酸和b,b-二甲戊二酸的单酯,以丁二酸单酯最常见。由于结构中保留有亲水基团,是一种增大水溶性的方法。二羧酸单酯除形成盐类增大水溶性外,也可与聚乙二醇形成混酯,带有亲水性聚乙氧基,也可使水溶性增大。二羧酸单酯也可与二酰基甘油酯化,改善其理化性质。酸性氨基酸单酯也有应用。
4、芳酸酯:苯甲酸酯、对乙酰氨基苯甲酸酯、和磺酸苯甲酸酯等。
四、具羧基药物与具羟基药物相互作用成酯修饰:
利用该作用形成前药,在体内分解为两种母体药物,各自发挥其药理作用,并克服各自缺点。如贝诺酯为两种解热镇痛药乙酰水杨酸与扑热息痛所成的酯,毒副作用较两者为低。再如菸酸与肌醇为肝炎防治药,但吸收性均差,相互作用形成菸酸肌醇酯后,则吸收改善。
五、具氨基药物成酰胺修饰:
氨基酸为常用的酰化剂,因其本身为食物成分,无毒性,最宜选用。不同氨基酸酰化形成的酰胺,溶解性和水解性不同,可根据需要进行选择。脂肪酸也是常用的酰胺化试剂,又以低级脂肪酸应用最多,如甲酸和乙酸及丁二酸等。芳酸也是常用的酰胺化试剂,如苯甲酸、邻苯二甲酸等。

第四节 其他修饰
一、氨甲化修饰:
利用Mannich反应,将药物氨甲化,形成Mannich碱,以改善药物的理化性质。
二、醚化修饰: 甾体抗炎药与葡萄糖形成葡萄糖甙,可定位作用于结肠。因结肠细菌产生葡萄糖甙酶,使甙分解生成甾体药物而产生药效。
三、药物分子的开环和环化修饰: 将药物分子作成其开环或环化物供用,开环或环化物进入机体后,再闭环或开环形成母体药物而发挥作用。

 
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